Facciamo il punto sugli studi terapeutici sulla CMT con il Prof. Serge Braun

CMT-France-Braun

La ricerca è un tema molto importante, perché suscita aspettative e speranze, soprattutto per i malati che aspettano ancora la cura, come quelli di Charcot-Marie-Tooth. Per loro la ricerca sembra andare lentamente, ma non è così.

In occasione dell’ultimo Congresso CMT-France, Serge Braun, con il suo intervento sulla situazione attuale delle sperimentazioni terapeutiche, ci ha dimostrato che, al contrario, le ricerca si muove e anche velocemente…

Serge Braun è un illustre Professore, Direttore Scientifico di AFM Telethon, che ha dedicato anni e anni di esperienza, sia accademica che ospedaliera, allo studio delle malattie neuromuscolari.

Nel suo intervento ci spiega che esistono 3 grandi forme di CMT:

  1. demielinizzante
  2. assonale (CMT2)
  3. una forma intermedia.

La prima è quella più frequente (tanto per capirci è la CMT1A), che ricopre circa il 60% dei casi.

Le CMT, però, sono un insieme di malattie collegate a un numero considerevole di geni (circa 90 ad oggi), molti dei quali devono ancora essere scoperti (quasi il 50% delle CMT2 non hanno ancora il loro gene identificato). Secondo l’emerito Professore, tutte le forme meritano uguaglianza di trattamento e la ricerca si deve sforzare il più possibile per dare una risposta simultanea.

I geni collegati alla Charcot-Marie-Tooth sono numerosi e coinvolti in diversi meccanismi, come ad esempio la formazione della mielina (la guaina che riveste il nervo e permette il passaggio della corrente); il funzionamento dei neuroni (che richiede molta energia) e quello dei mitocondri (cioè delle centrali energetiche delle nostre cellule); la produzione di proteine in senso lato; il trasporto intracellulare, specialmente lungo l’assone.

Molti di questi geni sono stati scoperti, come ad esempio il gene KCTD11 implicato nella formazione della guaina della melina ed identificato in relazione a una nuova forma di CMT, ma tanti devono ancora essere scoperti.

Sicuramente restano ancora dai 10 ai 20 geni da identificare. L’AFM-Téléthon continua a sostenere questo tipo di ricerca, in particolare attraverso l’intermediazione di Valérie Delague, membro dell’équipe di Nicolas Levy, la cui attività è in gran parte dedicata dall’individuazione dei geni. 

UNA RICERCA A 360º

Di anno in anno, a livello mondiale si nota un aumento molto importante del numero di pubblicazioni scientifiche dedicate alle CMT, a testimonianza del fatto che questo settore è in fermento. Le pubblicazioni e le ricerche, comunque, non riguardano soltanto la scoperta di nuovi geni…

Numero di pubblicazioni medico-scientifiche sulla CMT su Pubmed ogni anno dopo il 1989. Fonte CMTmag 124

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Il Prof. Braun sottolinea che, come nel caso di molte altre malattie, per occuparsi di terapia, occorre affrontare la CMT da tutte le sue angolazioni. La ricerca, infatti, deve ricoprire tutti gli aspetti della patologia.

Si può tentare di agire a livello del DNA, del gene, si tratta allora di applicare il principio della terapia genica o dell’editing del genoma con le famose forbici molecolari che rappresentano una pista promettente in applicazione terapeutica.

Disponibili sin dagli anni ’80, questi strumenti (che permettono di modificare i genomi con precisione in qualsiasi tipo di cellula) hanno guadagnato nel tempo in efficienza e specificità. L’avvento del sistema CRISPR-Cas9 (2012), caratterizzato dalla sua semplicità e dal costo modesto ha, infine, rivoluzionato questo approccio: l’editing genomico ha così conquistato tutti i campi della scienza e della medicina. I primi studi clinici basati su questo approccio sono volti a trattare malattie monogeniche, alcuni tumori o anche malattie infettive.

Source: inserm.fr

Si può tentare di agire anche a livello di RNA. L’RNA è la copia del DNA: dal momento che non è permesso a quest’ultimo di lasciare il nucleo, vengono prodotte copie di ogni gene, piccoli pezzi di RNA che possono andare all’interno della cellula, nel citoplasma, dove vengono successivamente tradotti in proteine.

Per esempio, nel caso della CMT1A che presenta un eccesso di proteina PMP22, si può provare a limitare la produzione di questa proteina diminuendo la quantità di RNA corrispondente. Al contrario, quando si tratta di geni che non producono proteine in quantità sufficiente, si può tentare di aumentare l’RNA corrispondente.

Un’altra strategia, invece, mira a compensare la proteina assente: è il caso della Mitofusina o di altre proteine coinvolte nel trasporto assonale o nella mielinizzazione degli assoni.

Si può anche tentare di agire proteggendo i neuroni. In tal caso, non si cura la causa, ma le conseguenze, agendo sulla sopravvivenza delle cellule nervose tramite diverse strategie neuroprotettive.

Infine, c’è la terapia cellulare. Questa consiste nel tentativo di rigenerare il tessuto nervoso attraverso l’innesto di cellule in grado di riformare i neuroni motori o di favorire la sopravvivenza di quelli esistenti… Tuttavia, ci spiega Braun, questo settore resta molto lontano dal tentativo di terapia, poiché in questo tipo di approccio sono presenti numerose barriere.

LE PROVE TERAPEUTICHE IN QUESTIONE

I risultati deludenti della vitamina C:

Tra i primi approcci terapeutici riguardanti le CMT c’era quello che consisteva nel diminuire la produzione di PMP22 nei casi di CMT1A con il test acido ascorbico (vitamina C). Il corrispondente trial clinico, però, non ha mai stabilito l’efficacia di questo trattamento. I dati preliminari incoraggianti non si sono tradotti in vero e proprio effetto terapeutico misurabile, significativo.

Anti-senso, una buona direzione… :

Ridurre PMP22 rimane una traccia importante in CMT1A. Una società americana (IONIS) sviluppa delle molecole anti-senso dirette contro l’RNA di PMP22 con l’obiettivo di bloccare, se non di favorire, la degradazione di questo RNA per impedire la sovrapproduzione di PMP22. Queste molecole anti-senso hanno dimostrato la loro validità nei modelli murini CMT1A sviluppati da IONIS, ma anche in altre patologie, anche non necessariamente genetiche.

Tuttavia, si tratta di una pista attuale importante per IONIS per CMT1A e vedremo, senza dubbio, prove future in questa direzione.

Un antagonista per diminuire PMP22

Sempre con l’obiettivo di diminuire PMP22, ci si è focalizzati su di un neurotrasmettitore presente sulla superficie delle cellule di Schwann. Si è scoperto che i modelli murini con un difetto in questo ricevitore presentano un aumento nella proteina PMP22. Si è pensato, dunque, che, utilizzando uno stimolante di questo recettore GABA, ossia un agonista, si potrebbe essere in grado di diminuire PMP22. È il caso del Baclofen (in PXT3003 di Pharnext) che contribuisce ad aumentare la mielinizzazione dei neuroni CMT.

Le cellule di Schwann circondano alcune fibre nervose (o assoni), costituendo un involucro isolante e protettivo: la guaina di mielina. La sua presenza accelera la velocità di propagazione dell’impulso nervoso lungo l’assone. Le cellule di Schwann sono anche coinvolte nella crescita e la nutrizione degli assoni, la sopravvivenza delle cellule nervose, i neuroni, e la riparazione dei danni nervosi.Quando la guaina di mielina è alterata, come nelle forme demielinizzanti della malattia di Charcot-Marie-Tooth o nella sclerosi multipla, questo provoca una diminuzione della forza muscolare, della sensibilità e dell’equilibrio.

Esiste tutta una serie di recettori per i quali si conoscono delle molecole in grado di modularli. Una di queste, ad esempio, chiamata AMP ciclica (Ampc) è in grado di promuovere la mielinizzazione dalle celle di Schwann. Le altre sono il Baclofen, il Naltrexone, il sorbitolo, sia i componenti del PXT3003 di Pharnext.

Bersagli terapeutici comuni

Le CMT coinvolgono decine di geni che producono una grande varietà di forme, alcune molto diverse tra loro, altre con dei punti in comune. Il fenomeno della demielinizzazione, ad esempio, è trasversale a più tipi di CMT e questo permette di stabilire degli obiettivi terapeutici che possono essere comuni a più forme.

I geni alterati nelle CMT codificano proteine implicate in differenti funzioni cellulari. Il gene MFN2, la cui alterazione produce la CMT2A, codifica la proteina della mitofusina 2 implicata alla regolazione del funzionamento dei mitocondri. Fonte CMTmag 124

Il trasporto assonale riguarda diversi tipi di CMT.

È un meccanismo chiave per il trasporto di tutta una serie di proteine (ma anche di mitocondri) che devono essere continuamente condotte dal corpo cellulare alle sue estremità, specialmente i neurotrasmettitori. Esiste anche un trasporto retrogrado che tornare indietro delle proteine coinvolte nel funzionamento generale dei neuroni motori. Stimolare il trasporto assonale, dice Braun, è molto importante!

Alcune molecole, inibitori dell’istone deacetlasi 6 (HDAC6), possono stimolare il trasporto assonale, in particolare quello dei mitocondri. È su questa base che la società Regenacy lavora con una molecola chiamata Ricolinostat.

LE TERAPIE GENICHE

La terapia genica è un approccio che assume diverse forme:

  • Conduzione un gene nelle cellule malate con il supporto di un virus.
  • Gli anti-senso.
  • Forbici molecolari (approccio troppo lontano per quanto riguarda le CMT
  • Gli inibitori RNA.

Molte forme di CMT sono idonee per la terapia genica, tra cui la CMT2A. Sono stati sviluppati vari programmi:

Una strategia per sostituire il gene per la CMT4C da una squadra americana.

Il fattore neurotrofico NT-3 (fattore di crescita attivo), che ha mostrato un miglioramento della rigenerazione e della mielinizzazione nei modelli murini, ha portato a uno studio clinico su 3 pazienti CMT1A negli Stati UnitiUniti.

La società francese Nervosave, fondata da Nicolas Tricaud, propone una forma di terapia genica con un anti-RNA, per il trattamento della CMT1A.

Altre forme di terapie geniche sono sviluppate anche dal team di Valérie Delague per diverse forme di CMT.

Uno studio clinico in corso riguarda una particolare forma di neuropatia ad assone gigante (che ricorda la CMT).

Si possono anche emettere anti-RNA (siRNA), inibitori RNA per inibire PMP22 nella CMT1A, per esempio. Questi lavori sono condotti in Francia dal team di Patrick Couvreur e Liliane Massaad-Massade con una ricerca che dovrebbe avanzare rapidamente verso una sperimentazione clinica.

SI PONE LA QUESTIONE DEL MOMENTO DI TRATTAMENTO…

Quando bisogna trattare, il più presto possibile? Farlo prima della perdita dei neuroni motori? Rilanciare la rigenerazione assonale?

Braun ci dice che la risposta potrebbe sembrare ovvia, ma non è così. In alcune forme di CMT Il trattamento tardivo non è necessariamente problematico.

STORIA NATURALE E CRITERI DI VALUTAZIONE CLINICA

Gli studi clinici di storie naturali sono sempre necessari per comprendere bene come evolvono le CMT sulla base di criteri molto precisi e nel tempo. Questi studi permettono di progettare bene i test clinici, di calcolare il numero di pazienti necessari per metterli in atto e la durata del follow-up per oggettivare il trattamento. L’AFM-Telethon è molto coinvolta in queste iniziative.

IN SINTESI…
ATTIVITÀ DI RICERCA E SVILUPPO CLINICO MOLTO INTENSA!

In conclusione del suo intervento, Braun ha illustrato lo stato di avanzamento dei programmi in fase di sviluppo, preclinici e clinici, alcuni dei quali si sono rivelati pertinenti, sottolineando il fatto che questa attività di ricerca e di sviluppo clinico molto intensa non rischia di rallentare negli anni a venire.
Anzi, la situazione è molto incoraggiante!

Ringraziamo la CMT France per la splendida relazione sull’intervento del Professor Braun.

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